O próximo avanço significativo na compreensão da CML ocorreu 13 anos depois através do trabalho de Janet Rowley, MD, e pesquisadores da Universidade de Chicago. Eles perceberam que a parte que falta do DNA do cromossomo 22 (o que caracteriza CML) se tinha deslocado ao cromossomo 9, um fenômeno conhecido como "translocação". (2) O reconhecimento desse fenômeno abriu caminho para muitos pesquisadores mais tarde, que já foram capaz de igualar dezenas de translocações de diversos tipos de câncer. (Em 1998, Nowell e Rowley recebeu o Prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica, que é às vezes chamado de "American Nobel Prize", por seu trabalho na CML).

O restante da década de 1970 viu apenas o progresso incremental na pesquisa do câncer genético. No entanto, na década de 1980, dois pesquisadores do Instituto de Tecnologia da Califórnia, David Baltimore, PhD, e N. Owen Witte, MD, identificou a causa principal da CML. O cromossomo Ph produz uma enzima que desempenha um papel central no crescimento celular aberrante e divisão. A enzima, uma proteína de fusão (Bcr-Abl) que aumenta a atividade tirosina quinase, alterações das células normais instruções genéticas. Esta enzima aberrante envia sinais através de múltiplos caminhos dentro da célula, resultando na produção excessiva de glóbulos brancos no organismo. O resultado é que, enquanto um milímetro cúbico de sangue saudável contém 4.000 a 10.000 células brancas do sangue, o sangue de um paciente com LMC contém 10 a 25 vezes esse valor. (3) O aumento maciço do número de glóbulos brancos caracteriza CML.

Com a descoberta inovadora que uma única enzima pode causar o desenvolvimento de CML, os pesquisadores médicos enfrentou uma oportunidade rara. Ao contrário dos esforços anteriores, o alvo genético foi claro, eo desenvolvimento de uma droga que poderia bloquear Bcr-Abl poderia proceder racionalmente. Trabalho começou logo no início de 1990, relativa à descoberta de Bcr-Abl inibidores por pesquisadores da Novartis (Ciba-Geigy, em seguida). (4,5) Os dois pesquisadores chumbo, Nicholas Lydon, PhD, e Alex Matter, MD, foram particularmente otimista sobre um composto promissor de um conjunto de vários agentes em potencial. No entanto, ele tinha apenas fracas, a atividade não-específica contra Bcr-Abl.

A tarefa de melhorar este "composto promissor" foi atribuída a quatro cientistas da Novartis, os drs. Juerg Zimmermann (Medicinal Chemistry), Elisabeth Buchdunger (Biologia Celular) Helmut Mett (Triagem e Enzimologia), e Thomas Meyer (Enzimologia). Eles logo começaram a mudar, adicionar e eliminar certas moléculas para alterar a atividade do composto original contra Bcr-Abl.

Após dois anos de experimentação cuidadosa, a equipe finalmente transformou de compostos de um original fraco, não específico inibidor em um potente inibidor específico de Bcr-Abl. Este agente efetivamente bloqueou a enzima que leva à proliferação de células brancas do sangue em pacientes com LMC. Seu trabalho pioneiro levado a uma classe de compostos com atividade contra otimizado quinases Bcr-Abl e outros (6). O resultado desta conquista monumental foi a apresentação do pedido de patente de base que cobrem esta classe de inibidores em 1993 e 1995.

Baseando-se na  enorme conquista experimental dos drs. Zimmermann, Buchdunger, Mett, e Meyer, Novartis iniciou uma colaboração em 1994 com Brian Druker, MD, um hematologista e oncologista com um interesse em tirosina quinases e CML. Seu trabalho perfilado a atividade de dois compostos em modelos de celular da CML. Eles descobriram que um composto, que viria a ser conhecido como Glivec, mostrou seletiva atividade in vitro contra a proteína Bcr-Abl, e suprimiu a proliferação de Bcr-Abl células que expressam in vitro e in vivo em um estudo crítico. De igual importância, o composto não demonstrou atividade significativa contra células normais, (7) que imediatamente o distinguia tratamentos contra o cancro tradicional. Outros pesquisadores, posteriormente confirmado esses achados. (8,9)

Ao longo dos próximos anos, a Novartis conduziu a pesquisa adicional necessário para começar os testes clínicos, incluindo a elaboração da síntese química, os estudos de formulação de drogas, farmacocinética, e exames de toxicologia.

Esses estudos levaram à relatórios originais sobre esta classe de inibidores que foram publicadas pela primeira vez por cientistas da Novartis em 1996. (10-13) Embora os resultados de biodisponibilidade oral inicial e estudos toxicológicos mostraram promessa, refinamentos adicionais eram necessários. Portanto, desenvolvimento pré-clínico de Glivec logo começou, com Lydon dirigindo uma equipe multidisciplinar de cientistas. Matéria, Lydon, Druker, Baltimore, e Witte acabaria por ser premiado com o Warren Alpert Foundation 2001 Prize pelo seu trabalho com Bcr-Abl. Esta homenagem visa reconhecer a amplitude total do desenvolvimento de uma terapia a base científica de base, pré-clínica, exploração e investigações ensaio clínico.